李华

个人信息

Personal information

教授    
在职信息:在职
所在单位:药学院
学历:研究生(博士)毕业
学位:博士学位
学科:药理学 微生物与生化药学 药物化学

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个人简介

Personal profile

李华教授,博士生导师,本科毕业于沈阳药科大学日语药学专业,中国协和医科大学获得药理学硕士,美国东北大学获得有机化学硕士,美国布朗大学获得分子生物学暨生物化学博士学位,而后在霍华德休斯医学研究所/德克萨斯大学西南医学中心进行膜蛋白结构生物学的博士后研究。在Science, Proteins, Journal of Biological Chemistry, Journal of Molecular Biology, Food & Function, Organic Chemistry Frontiers, Scientific R...

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教育经历

Education experience

2004.9 ~ 2009.5
 美国布朗大学   研究生(博士)毕业 
2001.9 ~ 2003.9
 美国东北大学    研究生(硕士)毕业 
1997.9 ~ 2000.7
 中国协和医科大学    研究生(硕士)毕业 
1989.9 ~ 1994.7
 沈阳药科大学    本科(学士) 

工作经历

Work experience

2013.5-至今
华中科技大学  - 同济药学院 - 生物药学系主任 - 教授  - 在职

社会兼职

Social affiliations

2013.6-至今
湖北省药理学会理事
2018.4-至今
湖北省生物物理学会常务理事
2015.4-至今
湖北省晶体学会秘书长兼副理事长
2015.10-至今
中国中药学会中药新技术专业委员会专家组成员
2017.11-至今
中国仪器仪表学会药物质量分析与过程控制分会常务理事
2016.11-至今
全国中医药高等教育研究会中药教育研究会副理事长

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研究方向

Research focus

  • 重大疾病相关蛋白质的结构生物学
  • 基于蛋白质结构的药物设计与发现
  • 抗肿瘤和抗耐药菌的结构药理学
  • 基于蛋白质结构的天然药物发现、靶点和作用机制研究

研究团队

Research group

· 结构药理学与药物化学

结构药理学是应用结构生物学等方法研究药理学,从原子水平阐明药物的作用机制,为合理药物设计奠定基础。目前主要研究方法:蛋白质晶体学、计算机虚拟筛 选、基于结构的药物设计等。主要研究方向:重大疾病相关蛋白质的结构生物学、基于结构的药物设计与发现。

研究方向:重大疾病相关蛋白质的结构生物学、基于结构的药物设计与发现、基于蛋白质结构的天然药物作用靶点和机制研究。

以人类重大疾病为靶标,特别是我国发病率高的疾病,例如结核病、糖尿病、神经退行性疾病和癌症等,开展结构生物学、药理学和药物化学等多学科交叉的研究,解析有关疾病病理或者病原微生物生理的重要蛋白质的晶体结构,以目标靶蛋白的结构为基础,从包括所有天然产物在内的化合物数据库中筛选先导化合物,并对先导化合物进行设计和结构改造,最终获得有自主知识产权的新药候选者。
主要研究内容:

1、中药及天然药物中天然活性先导化合物的发现
  Withanolide类成分是一类特殊的C28甾体类成分,茄科植物是其主要来源之一。采用各种快速的现代色谱分离方法并结合LC-MS和NMR等光谱学分析手段,快速发现茄科中药及天然药物中含有的withanolide类型的甾体化合物,并基于蛋白质结构的虚拟筛选、体外和体内筛选模型筛选,发现具有抗肿瘤、抗炎等活性先导化合物,结合生物信息学、结构生物学和生物化学手段,继续对该类化合物抗肿瘤的作用机制及作用靶点进行深入研究,发现能够作用靶点明确的新型抗肿瘤新药候选化合物。
2、结核杆菌代谢关键蛋白的结构生物学研究和根据其结构的药物设计
  据统计,我国结核病疫情非常严重,发病率排名世界第二,占全球所有病例的15%左右。耐多药结核病(MDR-TB)是造成结核病疫情回升的最主要原因,寻找新型对抗耐多药结核病的药物是防治结核病的关键。DprE1酶是结核杆菌合成细胞壁所必需的酶,最新研究表明DprE1酶抑制剂能够有效抑制和杀灭多药抗性结核杆菌。高分辨率的DprE1酶晶体结构为进一步研究其抑制剂的构效关系并设计最佳应用于临床的抗结核病药提供重要的分子基础。
3、基于能量代谢关键蛋白质结构的靶向抗癌药物发现及作用机制研究
  新陈代谢是机体生命活动的基本特征,包括物质代谢和与之相伴的能量代谢。细胞活性和能量状态密切相关,恶性肿瘤由于其生长迅速,常常出现葡萄糖摄取量增高、糖酵解增加和乳酸堆积现象。20世纪20年代,Otto Warburg提出了肿瘤是一种代谢性疾病的观点,Warburg发现肿瘤细胞即便在有氧条件下也主要以糖酵解方式作为能量来源,维持肿瘤细胞生长及提供生物合成原料,这种有氧酵解的代谢方式被称作Warburg 效应。自此,细胞能量代谢改变成为肿瘤研究的重要切入点之一,以糖酵解为靶点对肿瘤进行诊疗也成为研究热点。进入21 世纪,研究发现肿瘤细胞的脂代谢、氨基酸代谢等生物能量代谢方式也会发生改变。在肿瘤细胞中,氨基酸代谢可为细胞提供ATP,并为合成细胞所需的氨基酸、核苷酸、脂肪酸、氨基己糖等提供原料,并在平衡氧化还原稳态、信号通路、细胞凋亡及自噬中有重要作用。因此,肿瘤能量代谢改变与肿瘤进展有着密切的关联,靶向能量代谢为肿瘤治疗策略提供新的视野和契机。目前在研的靶点包括肾型谷氨酰胺酶(Kidney-typeglutaminase,KGA)、缺氧诱导因子HIFα和己糖激酶2(Hexokinas2, HK II)等。
4、基于肿瘤表观遗传学靶点结构的靶向抗癌药物发现及作用机制研究

 表观遗传是指不涉及DNA顺序改变但长期影响基因表达的变化,这些变化可以是DNA和染色质化学修饰的变化,也可以是多种调节机制的变化。表观遗传对很多具有遗传特性的疾病有着重要作用——改变基因的正常表达,特别是癌症,选择性地打开或关闭基因,从而导致肿瘤细胞快速增值、或者逃脱宿主的免疫反应。表观遗传现象主要包括组蛋白修饰、DNA甲基化、染色体重构和非编码RNA调控等。其中针对组蛋白异常修饰和DNA甲基化的药物研究已经成为热点。人体内代谢酶异柠檬酸脱氢酶(包括IDH1和IDH2两种亚型)的突变与癌症的发生、发展关系密切。异柠檬酸脱氢酶3个活性位点精氨酸残基之一(IDH1/R132,IDH2/R140和IDH2/R172)的体细胞点突变将会导致低级胶质瘤和继发性胶质瘤、胶质母细胞瘤、软骨肉瘤和急性髓性白血病(AML)的发生。突变酶可催化α酮戊二酸NADPH依赖性还原为R(-)-2羟戊二酸(2HG)。现已证明高浓度的2HG能够抑制α-KG依赖性双加氧酶,从而抑制组蛋白和DNA去甲基化,引起细胞分化阻滞,使正常细胞向恶性转化。此癌症的发生机制是目前癌症表观遗传学研究方面的重大突破,IDH1/2突变酶的选择性抑制剂能够特异性地抑制突变酶而对正常酶没有影响,因此只影响癌变组织的代谢,而不对机体产生不良反应,这是IDH1/2突变酶抑制剂和目前大多数抗癌药的最大区别。动物实验已经证明,IDH1/2突变酶抑制剂能够抑制胶质瘤细胞和白血病细胞的生长,诱导其向正常细胞分化,从而治疗实验性肿瘤模型。
5、基于肿瘤免疫靶点结构的抗癌药物发现及作用机制研究
   肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法,提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主 体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。肿瘤免疫治疗近来备受关注,是肿瘤治疗领域的焦点,特别是免疫检查点抑制剂的研究方兴未艾。目前在研的靶 点包括PD-1/PD-L1(程序性死亡受体1/配体1)和IDO(吲哚胺-(2,3)-双加氧酶,Indoleamine2,3-dioxygenase)等。
6、G-蛋白偶联受体的结构生物学研究和根据其结构的药物设计
  G- 蛋白偶联受体是最重要的药物作用靶点,药物市场上的小分子药物有三分一以上是G-蛋白偶联受体的激动剂或抑制剂,前20位销售额最高的药物中,有12种药物的作用靶点是G-蛋白偶联受体。深入研究G-蛋白偶联受体的结构和功能,不仅对探讨基本生命科学规律有重要意义,而且能够推动随后的药物研发,带来巨大的社会和经济效益。
7、基于蛋白质结构的天然产物作用靶点和机制研究
   中药和天然药物是药物发现的宝库,曾经的抗疟疾的青蒿素和最新发现的能够抵抗埃博拉病毒的汉防己碱都是来源于中药。在创新药物研究花费大、时间长、难度越来越大的背景下,从中药和天然药物中寻找先导化合物在近年来又重新成为热点。从中药和天然药物中能够分离得到大量新化合物,但这些新化合物经常很难搞清楚作用靶点,而且其很少的产量也限制了进一步的药理学机制研究。我们应用二维药效团指纹筛选和基于蛋白质三维结构的反向分子对接,来寻找天然化合物的可能作用靶点和机制,前期的实验都在计算机中(在硅中,insilico)完成,后期再用蛋白质生物化学和药理学验证,大大缩短研究时间和对化合物产量的需求。