维持果蝇肠道上皮稳态与功能的肠道多功能干细胞

图例1. 果蝇肠道多功能干细胞在不同时间、空间利用Notch信号循环生成不同命运子代细胞的的模式图。

①当果蝇肠道干细胞在成虫期分裂时，90%的分裂是制造将来分化成为肠道上皮细胞的EB细胞，此时干细胞强激活EB中的Notch信号，促使EB向上皮细胞（EC）进行分化。②当分裂至一定次数后，干细胞中积累足够量的Sc蛋白，内分泌细胞分化因子Pros开始表达，经过不对称分裂，干细胞分裂产生内分泌细胞祖细胞（EEP/EMC）。此时EEP表达Notch信号通路配体，弱激活干细胞中的Notch信号通路，抑制Sc的表达，维持干细胞干性，随后分裂为一对内分泌细胞。干细胞由于不再表达Sc，成为状态①--制造EC的肠道干细胞，其命运不断在①-②之间循环。③当在干细胞及子代细胞中额外激活Notch信号时，干细胞分化为EC细胞。④当在干细胞及子代细胞中突变Notch信号通路时，形成ISC样或ee样的肠道肿瘤。

果蝇肠道干细胞是研究干细胞数目与位置决定的理想模型

图例2. 果蝇肠道干细胞在蛹期发育阶段的数目变化与干细胞分裂模式

左：肠道内干细胞与内分泌细胞数目与分布模式图；右：蛹期肠道干细胞分裂模式图。A.44h APF时，肠道内干细胞数目约为600个，此时干细胞表达细胞极性蛋白Mira与内分泌细胞分化转录因子Pros。在Mira的作用下，Pros被聚集于干细胞基底侧的细胞膜上。B. 当干细胞不对称分裂一分为二，此时肠道内分布约600个干细胞与600个内分泌细胞。56h APF时，干细胞与内分泌细胞各自对称分裂一次。对称分裂时Pros位于胞质中。C. 对称分裂使得肠道在72h APF时干细胞与内分泌细胞的数目达到1200个左右。Pros蛋白位于内分泌细胞细胞核。

果蝇神经干细胞不对称分裂与肠道干细胞不对称分裂的异同点

图例3. 果蝇一型神经干细胞与肠道干细胞不对称分裂的模式与分子机制

A： 果蝇一型神经干细胞在胚胎期进行一次不对称分裂，分裂轴与“顶部-底部”轴向垂直，产生一大一小两个子代细胞。位于顶部的大子代细胞继续占据神经干细胞位于外胚层最外侧的顶部位置，维持干细胞的自我更新。位于基底部的子代细胞分化为神经节母细胞（GMC），随后进行一次对称分裂，产生一对神经。 B：神经干细胞不对称分裂的分子机制：(1)极性蛋白Par复合体定位到顶部细胞膜建立内在的极性轴；(2) Par复合体通过磷酸化将Pon与Miranda定位于基底侧细胞膜，Pon与Miranda进一步通过物理结合，将Numb、Brat、Prospero定位于基底侧细胞膜；(3) Par复合体通过募集Inscuteable、Pins、Gαi 和Mud确立轴向为“顶部-底部”的有丝分裂纺锤体轴；(4) 顶端极性蛋白和底端细胞命运决定因子不对称分布到两个子代细胞中。C.

在肠道干细胞不对称分裂的中期，Par蛋白复合体位于细胞膜顶部，Miranda与Prospero位于底部细胞膜，形成垂直于基底膜纺锤体轴。伴随有丝分裂的进行，纺锤体轴不断偏转，由垂直于基底膜的状态，直至分裂末期平行于基底膜。有丝分裂胞质分离后，原本位于分裂中期顶部的子代细胞回归基底膜，成为继续自我更新的干细胞。Prospero蛋白进入原本位于底部的子代细胞核中，使得子代细胞向内分泌细胞进行分化。